Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
бщие требования к морфологической диагностике лимфом
Перед проведением биопсии лимфатического узла необходимо выполнить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. Это позволяет исключить выполнение биопсии у пациентов с хроническим лимфолейкозом, моноклональным В-клеточным лимфоцитозом, острыми лейкозами, при инфекционной лимфоцитозе (HIV, EBV, CMV-инфекция, коклюш, вирусные гепатиты, токсоплазмоз и другие) или другой этиологии (поствакцинальный, лекарственная реакция, курение, тимома, стрессорный лимфоцитоз).
Диагноз фолликулярной лимфомы устанавливается на основании патолого-анатомического и иммуногистохимического исследования биопсийного или операционного материала. В некоторых случаях может потребоваться проведение молекулярно-биологических и генетических тестов. Цитологическое исследование пунктатов или мазков-отпечатков лимфатических узлов или других опухолевых очагов является дополнительным методом исследования и не может служить основанием для диагноза лимфомы и ее нозологической верификации.
При первичном обследовании пациента проводится гистологическое и иммуногистохимическое исследование материала инцизионной или эксцизионной биопсии патологического очага или операционного материала. При этом необходимо предоставить врачу-патологоанатому выписку из амбулаторной карты/истории болезни пациента.
Не следует пункционировать лимфатические узлы для аспирации клеточной взвеси.
В исключительных случаях (например, при локализации опухоли в труднодоступных анатомических зонах, или при тяжелом состоянии пациента), когда невозможно выполнить эксцизионную биопсию (определенное в медицинской документации), тканевым материалом для исследования может быть биоптат, полученный с помощью пистолетной (кор-) биопсии. Для проведения исследования этот биоптат должен иметь диаметр не менее 16 мм и опухолевой инфильтрат в ткани не менее 1,5 см. Объем иммуногистохимического исследования определяется врачом-патологоанатомом в ходе гистологического изучения материала.
Таблица 1. Содержимое протокола патолого-анатомического и иммуногистохимического исследования
| Пункт | Описание |
|---|---|
| 1 | Макроскопическое описание материала, предоставленного для исследования. |
| 2 | Идентификационные номера всех присланных объектов при исследовании готовых блоков и микропрепаратов. |
| 3 | Гистологическое описание лимфомы: тип роста, клеточный состав, морфология ядер, наличие компонентов. |
Результаты иммуногистохимического исследования
Результаты иммуногистохимического исследования должны содержать информацию об использованных антителах и подробностях окрашивания, указывающих на специфический характер реакции. Например, окрашивание ядер в реакциях с антителами к TdT, BCL-6, Cyclin D1; цитоплазмы в реакциях на CD79a; гранулярная цитоплазматическая реакция на цитотоксические молекулы; окрашивание цитоплазмы или мембраны в реакциях с антителами к CD3, тяжелым или легким цепям иммуноглобулинов, мембраны в реакциях на CD20, CD10.
Иммуногистохимические тесты необходимо представлять не только в виде крестов (плюсов) и перечня антител.
Патолого-анатомическое заключение
Патолого-анатомическое заключение должно быть сформулировано в соответствии с классификацией опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ, 2017 г.
Гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга
Определение распространенности опухолевого процесса (стадии) требует гистологического исследования трепанобиоптата костного мозга. Биопсия должна быть выполнена билатерально в процессе первичного обследования.
Пунктат костного мозга
Патолого-анатомическое исследование пунктата костного мозга не заменяет гистологическое исследование трепанобиоптата.
Проточная цитометрия
При наличии лимфоцитоза в крови или других жидкостях, необходимо выполнить иммунофенотипирование методом проточной цитометрии для дифференциальной диагностики опухолевого и реактивного лимфоцитоза. Проведение проточной цитометрии может потребоваться для анализа клеток крови, костного мозга, жидкостей и тканей.
Биопсия других очагов поражения
В некоторых случаях может потребоваться биопсия других очагов поражения для определения стадии опухолевого процесса.
Повторная биопсия
При рецидиве или прогрессировании заболевания, а также при наличии резидуальных очагов, необходимо выполнить повторную биопсию и патолого-анатомическое исследование для подтверждения диагноза и определения дальнейшей тактики обследования пациента.
Повторная аспирация и трепанобиопсия костного мозга
Повторная аспирация и трепанобиопсия костного мозга выполняются для плановой оценки результатов лечения и при появлении клинически немотивированных цитопении и лихорадки.
Информативность аспирата костного мозга
Аспират костного мозга может быть информативен для оценки регенерации и диспластических изменений миелопоэза. У пациентов с поражением костного мозга цитологическое исследование пунктата для оценки изменений объема опухолевой инфильтрации не всегда информативно.
Патолого-анатомическая и иммуногистохимическая диагностика ФЛ
При ФЛ гистологическое заключение должно учитывать клеточный состав опухолевых инфильтратов и характер роста опухоли.
Цитологические типы ФЛ
Согласно классификации ВОЗ 2017 г., цитологические типы 1 и 2 (до 15 центробластов в поле зрения микроскопа при увеличении 400х) необходимо объединять. Большинство ФЛ относятся к 1-2 цитологическому типу. Реже (20%) встречается третий цитологический тип, который, в свою очередь, подразделяется на ЗА (с присутствием центроцитов) и ЗВ (фолликулоподобные/нодулярные структуры, сформированные, среднего размера и крупными лимфоидными клетками с округлоовальными и многодольчатыми ядрами с морфологией центробластов).
Гетерогенность опухоли и трансформация
В гистологическом исследовании может быть выявлена гетерогенность опухоли: наличие участков ФЛ 1-2 цитологического типа и ФЛ 3 типа в различных соотношениях, и/или фокусов диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (признаки трансформации).
Характер роста опухоли
Необходимо описывать характер роста опухоли: фолликулярный/нодулярный, нодулярно-диффузный и преимущественно диффузный тип роста. Диффузный вариант ФЛ характерен для ФЛ паховых лимфатических узлов, протекающей с del 1 p/mutTNFRSF14 при отсутствии t(14;18).
Иммунофенотип ФЛ
ФЛ – В-клеточная лимфома с иммунофенотипом CD20+, BCL-6+, CD10+/-, BCL-2+, CD5-, CD23-/+, Cyclin D1-. В небольшой части случаев в клетках ФЛ BCL-2 не выявляется.
Подтверждение диагноза и трансформация
Для подтверждения диагноза ФЛ целесообразно цитогенетическое/FISH исследование для выявления t(14;18) или реаранжировки BCL-2. Примерно в 1/3 случаев ФЛ отмечается трансформация в другие виды лимфом.
Автор: [Your Name]
Note: Make sure to replace [Your Name] with your actual name.
Статья об иммунопатологии лимфом
ФЛ детского типа
ФЛ детского типа представляет собой ФЛ 3 цитологического типа (ЗА/ЗВ, бластоидный вариант), характеризуется иммунофенотипом CD10+/-, BCL-6+ без экспрессии BCL-2 и MUM1, без реаранжировок BCL-2 и IRF4, встречается у детей/подростков или молодых взрослых с преобладанием пациентов мужского пола, характеризуется I (реже II) клинической стадией, протекает с изолированной периферической лимфаденопатией (чаще шейные лимфатические узлы), может вовлекать кольцо Вальдейера.
ФЛ яичек
ФЛ яичек чаще встречается у детей, иногда – у взрослых, характеризуется экспрессией CD10, BCL-6 при отсутствии BCL-2 и реаранжировки BCL-2, по клеточному составу представлена, как правило, 3 цитологическим типом.
ФЛ дуоденального типа
ФЛ дуоденального типа диагностируется в тонкой, чаще 12-перстной, кишке, представлена ФЛ 1-2 цитологического типа с нодулярным ростом, протекает с вовлечением собственной пластинки слизистой оболочки и подслизистой основы, характеризуется иммунофенотипом: CD10+, BCL-2+, BCL-6+/-.
Лимфома с крупными клетками
Лимфома, представленная крупными клетками с морфологией центробластов, с нодулярными/диффузными или нодулярно-диффузными участками опухолевого роста, мономорфной экспрессией MUM.1 и реаранжировой IRF4, согласно классификации ВОЗ 2017 г., должна быть отнесена к крупноклеточной В-клеточной лимфоме с реаранжировкой IRF4. Эта лимфома характеризуется клинической картиной, сходной с ФЛ детского типа.
Стадирование ФЛ
Стадирование ФЛ осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации Ann Arbor.
Определение групп риска ФЛ
| Группа риска | Факторы |
|---|---|
| Низкий риск | 0-1 |
| Промежуточный риск | 2 |
| Высокий риск | 3-5 |
Оценка ответа на лечение при лимфомах
Полная ремиссия (ПР):
- Полное исчезновение всех проявлений заболевания
- Размеры лимфатических узлов
- < 1,5см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры лимфатических узлов были больше 1,5 см
- < 1,0см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры лимфатических узлов были 1,5 – 1,1см
- Печень, селезенка
- Костный мозг
Неуверенная полная ремиссия (ПРн) констатируется только у пациентов, которым не выполнялась ПЭТ-КТ для оценки эффекта.
1. Остаточные изменения, выявляемые только при помощи лучевых методов исследования (особенно это касается остаточных объемных образований в месте массивного опухолевого поражения, чаще всего в средостении), в случае сокращения опухоли более чем на 75% от исходных размеров по сумме двух наибольших её диаметров. Эти остаточные изменения не должны увеличиваться в течение более чем 3 месяцев.
2. По другим показателям – соответствие критериям полной ремиссии.
Частичная ремиссия (ЧР):
1. Уменьшение суммы диаметров всех измеряемых очагов (лимфоузлов и/или очагов экстранодального поражения) не менее чем на 50%. Если размеры пораженных очагов менее Зсм по наибольшему диаметру, то 2 наибольших очага должны уменьшиться не менее, чем на 50% по наибольшему диаметру. При наличии более чем 6 очагов поражения более 3 см, достаточна оценка 6 наибольших очагов, доступных четкому измерению в двух перпендикулярных направлениях. При наличии медиастинальных и/или ретроперитонеальных очагов поражения, они обязательно должны учитываться при измерении.
2. Отсутствие новых очагов поражения, отсутствие признаков увеличения какого-либо из ранее диагностированных очагов поражения.
3. В случае исходного поражения костного мозга, статус костного мозга для определения ЧР не значим. Однако при сохранении поражения костного мозга в процессе и/или после завершения лечения, обязательно уточнение характеристики опухолевых клеток. Пациенты с исходным поражением костного мозга, у которых после завершения лечения клинически диагностируется ПР, но при этом сохраняется поражение костного мозга или костный мозг не может быть оценен, относятся к ЧР.
Показатели опухоли не соответствуют ни критериям ПР или ЧР, ни критериям прогрессирования.
Реиидив (после ПР) или прогрессирование (после ЧР или стабилизации)
1. Появление новых очагов (увеличение лимфатических узлов или объемных образований экстранодальных локализаций) более 1,5 см в наибольшем измерении в процессе или после завершения лечения, вне зависимости от изменения размеров других очагов поражения.
2. Увеличение как минимум одного уже известного очага более чем на 25% от минимального. Для очагов менее 1 см в наибольшем измерении – увеличение до 1,5 см и более.
Критерии оценки качества медицинской помощи
1. Swerdlow S.H. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research in Cancer (IARC) / ed. Swerdlow SH, Carnpo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H T.J. 2017. 585 p.
2. Armitage J.O. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymphoma // Blood. 1997. Vol. 89, № 11. P. 3909-3918.
3. Бабичева Л.Е., Тумян F.C., Кравченко С.К. Фолликулярная лимфома // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, B.F. Савченко. 2018. Р. 43-52.
4. Демина Е.А. et al. Общие принципы диагностики лимфом // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, B.F. Савченко. 2018. Р. 9-27.
5. Мухортова О.В. Использование ПЭТ/КТ при лимфопролиферативных заболеваниях // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, B.F. Савченко. 2018. Р. 168-179.
6. Криволапов Ю.А., Леенман Е.Е. Морфологическая диагностика лимфом. КОСТА, Санкт-Петербург, 2006.
7. Бокерия Л.А., Затевахин И.И., Кириенко А.И. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). // Флебология. 2015. Vol. 4, № 2. Р. 3-52.
8. Кириенко А.И., Еалстян F.M., Савченко B.F. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений при лимфопролиферативных заболеваниях // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, B.F. Савченко. 2018. Р. 268-278.
9. Шмаков P.F., Демина Е.А. Лимфомы и беременность // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, B.F. Савченко. 2018. Р. 143-150.
10. Zelenetz A.D. et al. В-cell lymphomas. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 5.2019.
12. Campbell B.A. et al. Long-term outcomes for patients with limited stage follicular lymphoma involved regional radiotherapy versus involved node radiotherapy // Cancer. 2010. Vol. 116, № 16. P. 3797-3806.
13. Wilder R.B. et al. Long-term results with radiotherapy for Stage I-II follicular lymphomas. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001. Vol. 51, № 5. P. 1219-1227.
14. Brady J.L. et al. Definitive radiotherapy for localized follicular lymphoma staged byl8F-FDG PET-CT: A collaborative study by ILROG // Blood. American Society of Hematology, 2019. Vol. 133, № 3. P. 237-245.
15. Ardeshna K.M. et al. Rituxinrab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: An open-label randomised phase 3 trial // Lancet Oncol. Lancet Publishing Group, 2014. Vol. 15, № 4. P. 424-435.
16. Hiddemann W. et al. Inmrunochenrotherapy With Obinutuzunrab or Rituxinrab for Previously Untreated Follicular Lymphoma in the GALLIUM Study: Influence of Chemotherapy on
Efficacy and Safety. // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2018. Vol. 36, № 23. P. 2395-2404.
17. Cheson B.D. et al. Overall survival benefit in patients with rituxinrab-refractory indolent non-hodgkin lymphoma who received obinutuzunrab plus bendanrustine induction and obinutuzunrab maintenance in the GADOLIN study // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2018. Vol. 36, № 22. P. 2259-2266.
18. Flinn I.W. et al. Randomized trial of bendanrustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study // Blood. American Society of Hematology, 2014. Vol. 123, № 19. P. 2944-2952.
19. Diihrsen U. et al. Rituxinrab maintenance therapy of follicular lymphoma in clinical practice // Cancer Med. Blackwell Publishing Ltd, 2018. Vol. 7, № 7. P. 2903-2912.
20. Поддубная И.В. Рецидивы фолликулярной лимфомы: проблемы и пути решения // Современная онкология. 2011. Vol. 1. Р. 10-15.
21. Leonard J.P. et al. AUGMENT: A Phase III study of lenalidomide plus rituxinrab versus placebo plus rituxinrab in relapsed or refractory indolent lymphoma // Journal of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology, 2019. Vol. 37, № 14. P. 1188-1199.
22. Sehn L.H. et al. Obinutuzunrab plus bendanrustine versus bendanrustine monotherapy in patients with rituxinrab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial // Lancet Oncol. Lancet Publishing Group, 2016. Vol. 17, № 8. P. 1081-1093.
23. Godfrey J., Leukarn M.J., Smith S.M. An update in treating transformed lymphoma // Best Practice and Research: Clinical Haematology. Bailliere Tindall Ltd, 2018. Vol. 31, № 3. P. 251-261.
24. Grignano et al. Radiotherapy of relapse-refractory follicular lymphoma // Cancer/Radiotherapie. Elsevier Masson SAS, 2018. Vol. 22, № 2. P. 126-130.
25. Attarbaschi A. et al. Children and adolescents with follicular lymphoma have an excellent prognosis with either limited chemotherapy or with a “watch and wait” strategy after complete resection//Ann. Hematol. 2013. Vol. 92, № 11. P. 1537-1541.
26. Liu O. et al. Follicular lymphomas in children and young adults: A comparison of the pediatric variant with usual follicular lymphoma // Am. J. Surg. Pathol. NIH Public Access, 2013. Vol. 37, №3. P.333-343.
27. Kumar R. et al. Rituxinrab in combination with multiagent chemotherapy for Pediatric follicular lymphoma//Pediatr. Blood Cancer. Wiley-Liss Inc., 2011. Vol. 57, № 2. P. 317-320.
28. Cheson B.D. et al. Revised response criteria for malignant lymphoma // Journal of Clinical Oncology. 2007. Vol. 25, № 5. P. 579-586.
29. Варях E.A., Мякова H.B., Поддубная И.В. Профилактика и лечение синдрома лизиса опухоли // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, ВТ. Савченко. 2018. Р. 251-253.
30. Aapro М. et al. Клинические рекомендации по лечению анемии у больных злокачественными новообразованиями. М.: Ассоциация онкологов России, 2014.
31. Орлова Р.В. et al. Практические рекомендации по лечению анемии при злокачественных новообразованиях // Практические рекомендации Российского общества клинической онкологии. Лекарственное лечение злокачественных опухолей. Поддерживающая терапия в онкологии. 2018. Р. 494-501.
32. Владимирова Л.Ю. et al. Практические рекомендации по профилактике и лечению тошноты и рвоты у онкологических больных // Практические рекомендации Российского общества клинической онкологии. Лекарственное лечение злокачественных опухолей. Поддерживающая терапия в онкологии. 2018. Р. 502-511.
33. Константинова Т.С., Клясова Г.А., Капланов К.Д. Лечение и профилактика инфекционных осложнений у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. Р. 289-311.
34. Srivastava S., Wood Р. Secondary antibody deficiency-causes and approach to diagnosis // Clin. Med. J. R. Coll. Physicians London. 2016.
35. Абузарова Г.Р. et al. Обезболивание взрослых и детей при оказании медицинской помощи. Методические рекомендации. ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России., 2016. 94 р.
36. Абузарова Г.Р. Лечение болевого синдрома у онкологических больных // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. Р. 278-288.
37. Paul K.L. Rehabilitation and exercise considerations in hematologic malignancies. // Am. J. Phys. Med. Rehabil. 2011. Vol. 90, № 5 Suppl 1. P. S88-94.
38. Cheson B.D. et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of hodgkin and non-hodgkin lymphoma: The lugano classification // Journal of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology, 2014. Vol. 32, № 27. P. 3059-3067.
39. Solal-Celigny P. et al. Follicular lymphoma international prognostic index // Blood. 2004. Vol. 104, № 5. P. 1258-1265.
40. Buske C. et al. The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FL1P1) separates high-risk from intermediate- or low-risk patients with advanced-stage follicular lymphoma treated front-line with rituximab and the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) with respect to treatment outcome // Blood. 2006. Vol. 108, № 5. P. 1504-1508.
41. Federico M. et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: A new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project// J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27, № 27. P. 4555-4562.
42. Yelvington B.J. Subcutaneous Rituximab in Follicular Lymphoma, Chronic Lymphocytic Leukemia, and Diffuse Large В-Cell Lymphoma. // J. Adv. Pract. Oncol. Harborside Press, 2018. Vol. 9, № 5. P. 530-534.
43. Davies A. et al. Subcutaneous Rituximab for the Treatment of В-Cell Hematologic Malignancies: A Review of the Scientific Rationale and Clinical Development // Advances in Therapy. Springer Healthcare, 2017. Vol. 34, № 10. P. 2210-2231.
44. Garcfa-Munoz R. et al. Safety of switching from intravenous to subcutaneous rituximab during first-line treatment of patients with non-Hodgkin lymphoma: the Spanish population of the MabRella study// Br. J. Haematol. Blackwell Publishing Ltd, 2020. Vol. 188, № 5. P. 661-673.
46. Huang Y.H. et al. Randomized controlled trial of entecavir prophylaxis for rituximab-associated hepatitis В virus reactivation in patients with lymphoma and resolved hepatitis В // J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31, № 22. P. 2765-2772.
47. Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. 1982. Vol. 5, № 6. P. 649-655.
48. Meignan M., Gallamini A., Haioun C. Report on the First International Workshop on interim-PET scan in lymphoma // Leukemia and Lymphoma. 2009. Vol. 50, № 8. P. 1257-1260.
49. Khorana A. et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis // Blood. 2008. Vol. 111, № 10. P. 4902-4907.
Термины и определения
ECOG – оценка общего состояния пациента по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) – см. приложение Г1.
В-симптомы – неспецифические симптомы опухолевой интоксикации, включающие лихорадку выше 38°С не менее трех дней подряд без признаков воспаления; ночные профузные поты; похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев.
Приложение АЗ. Связанные документы
Приложение А3.1. Режимы лекарственного лечения ФЛ
При проведении химиотерапии необходимо контролировать вес пациента и производить пересчет доз химиопрепаратов при изменении веса.
о 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса
• Доксорубицин** 50 мг/м2 в/в кап., день 1
• Циклофосфамид** 750 мг/м2 в/в кап., день 1
• #Винкристин** 1,4 мг/м2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 1
• Преднизолон** 100 мг внутрь, дни 1-5
о 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса
• #Бендамустин** 90 мг/м2 в/в кап., дни 1,2 Лечение возобновляется на 22 день
о Цикл 1:1000 мг в/в кап., дни 1, 8 и 15 о Циклы 2-6: 1000 мг в/в кап. в 1-й день
• #Бендамустин** 90 мг/м2 в/в кап. в 1-й и 2-й дни Лечение возобновляется на 29 день
о Цикл 1:1000 мгв/в кап., дни 1, 8 и 15 о Циклы 2-6: 1000 мг в/в кап. в 1-й день
о Цикл 1:1000 мгв/в кап., дни 1, 8и 15 о Циклы 2-6: 1000 мг в/в кап. в 1-й день
• Ритуксимаб** 375 мг/м2 в/в кап., дни 1,8,15,22 первого цикла и в день 1 циклов 2-5
• #Леналидомид** 20 мг/день внутрь (при клиренсе креатинина 30-60 мл/мин – 10 мг/день), дни 1-21
Лечение возобновляется на 29 день. Суммарно проводится 12 циклов.
Приложение АЗ.2. Значение маркеров вируса гепатита В при ФЛ
Значение маркеров HBV-инфекции и предполагаемые действия представлены в табл. 3.2.1
Приложение В. Информация для пациентов
Лимфомы – это опухоли из лимфоидных клеток. Лимфома – не одна болезнь, это большая группа, включающая более 30 разных заболеваний, которые отличаются друг от друга по своим проявлениям, по течению, по ответу на лечение. Главное, что надо понимать – то, что лимфомы ведут себя и лечатся совершенно по-разному. Поэтому просто слово "лимфома" ни о чем не говорит – чтобы понимать, как лечить, надо знать конкретный вариант лимфомы.
Фолликулярная лимфома – самый частый вариант вялотекущих лимфом. Она составляет треть от всех случаев лимфом. Вялотекущие лимфомы растут очень медленно, но обычно не излечиваются полностью: лечение может остановить рост лимфомы, но со временем возникают рецидивы, которые требуют повторного лечения.
Очень часто, после установления диагноза, необходимости в немедленном лечении нет. В этом случае придерживаются тактики выжидательного наблюдения до тех пор, пока лимфома не начнет прогрессировать. Пациенты с вялотекущими лимфомами многие годы живут с болезнью. Эти годы представляют собой чередующиеся периоды ремиссий и рецидивов. Благодаря усилиям ученых и врачей, сегодня достигнуты большие успехи в лечении лимфом.
При фолликулярной лимфоме аномальные лимфоциты не погибают в отведенный им срок, а накапливаются в организме. Скорость накопления этих клеток отличается у разных пациентов. У некоторых после установления диагноза, фолликулярная лимфома существует годами и десятилетиями, не вызывая никаких серьезных симптомов. У других наблюдается довольно быстрая прогрессия и скоро появляются симптомы. Во многих случаях начинать лечение немедленно после установления диагноза нет необходимости. Лечение часто откладывается до тех пор, пока клетки опухоли не начнут расти быстрее. Иногда лечение проводят для купирования симптомов, связанных с локальным ростом опухоли. Сегодня фолликулярная лимфома не излечима, однако большинство пациентов живут многие годы, причем продолжительность их жизни такая же, как в общей популяции людей.
Лечение
При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.
Каждый цикл терапии начинается, если состояние пациента удовлетворяет следующим критериям:
Для пациентов с цитопенией, обусловленной поражением костного мозга, специфическая терапия возможна и при более низких показателях лейкоцитов и тромбоцитов, однако в этих случаях должна быть обеспечена соответствующая сопроводительная терапия.
Пациент прекращает лечение по протоколу в случаях прогрессии заболевания или токсических эффектов, не позволяющих продолжать химиотерапию в необходимом объеме.
3.1 Показания к началу терапии ФЛ
• любые нодальные или экстранодальные вовлечения более 7 см в диаметре (bulky);
• наличие В-симптомов;
• плеврит и/или асцит;
• цитопения (лейкоциты <1,0 х Ю9/л и/или тромбоциты <100 х 109/л);
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
3.2 Первая линия терапии ФЛ у пациентов старше 18 лет
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).
Определение исходных очагов поражения должно осуществляться с использованием компьютерной томографии с внутривенным контрастированием, позитронно-эмиссионной томографии. Применяемая в настоящее время технология планирования лучевой терапии (ЗД, 4Д) позволяет более точно определять границы опухоли и, соответственно, корректировать поля облучения. При планировании облучения должны быть рассчитаны гистограмма "доза-объем" и вероятность лучевых реакций со стороны нормальных тканей, которые должны быть учтены врачом-радиотерапевтом при принятии окончательного плана облучения.
В настоящее время при дозиметрическом планировании облучения следует выделять: общий объем опухоли – gross-tumor volume (GTV), клинический объем опухоли – clinical target volume (CTV), планируемый объем цели – planning target volume (PTV). PTV определяется в каждом конкретном случае в зависимости от цели и задачи лучевого лечения.
При ФЛ I, II стадий, когда клинически определяемое поражение ограничено лимфатическими узлами, необходимо учитывать, что имеется вероятность большего объема поражения за счет потенциального микроскопического вовлечения рядом расположенных тканей. Следовательно, при использовании лучевой терапии как единственного метода лечения целесообразно применение объема облучения вовлеченных мест (ISRT), а не вовлеченных лимфатических узлов (INRT). Планируемый объем цели при ранних стадиях Ф/1 будет соответствовать клиническому объему опухоли (CTV) на момент начала лучения.
Планирование дистанционной лучевой терапии осуществляется с помощью методов визуализации, позволяющих получать трехмерные изображения. Лечение целесообразно осуществлять на линейном ускорителе электронов с использованием стандартного фракционирования дозы (одна фракция в день, 5 раз в неделю), разовая очаговая доза – 1,8 – 2,0 Гр суммарная очаговая доза (СОД) составляет 24-30 Гр на зоны поражения. При отсутствии полной регрессии опухоли может быть использовано дополнительно локальное облучение (“буст”) в СОД6-10Гр.
Ритуксимаб• ** применяется в режиме 4 еженедельных введения в качестве индукции, а затем 4 введения каждые 2 месяца (короткий курс) или поддерживающая терапия каждые 8 недель в течение 2-х лет (пролонгированный курс). Раннее начало лечения ритуксимабом** имеет преимущества в выживаемости без прогрессирования в сравнении с тактикой «наблюдай и жди», но данных об улучшении общей выживаемости на сегодняшний день нет.
Согласно результатам исследования RESORT, повторное четырехнедельное лечение ритуксимабом ** при прогрессировании заболевания является не менее эффективной тактикой в сравнении с длительным его применением.
Обинутузумаб** в настоящее время не применяется в качестве монотерапии у пациентов с ФЛ.
о 6 циклов CHOP + ритуксимаб** или обинутузумаб** + 2 дополнительных введения ритуксимаба** или обинутузумаба** соответственно о 6 циклов бендамустин** + ритуксимаб** или обинутузумаб** + 2 дополнительных введения ритуксимаба** или обинутузумаба** соответственно о 6 циклов CVP + ритуксимаб** или обинутузумаб** + 2 дополнительных введения ритуксимаба** или обинутузумаба** соответственно
Исследование III фазы GALLIUM сравнило эффективность и безопасность комбинации моноклонального aHmu-CD20 антитела третьего поколения обинутузумаба** с различными режимами химиотерапии (CHOP, CVP или бендамустин), и дальнейшей поддерживающей терапией обинутузумабом** или ритуксимабом** у пациентов с генерализованными стадиями индолентных неходжкинских лимфом (85% пациентов с ФЛ).
Обновленные данные по ВБП (на момент медианы наблюдения 41,1 месяца) демонстрируют устойчивость результатов: в группе обинутузумаба** + химиотерапия ВБП была достоверно выше, чем в группе ритуксимаб** + химиотерапия (ОР 0,68 (0,54-0,87), р=0,0016). Риск прогрессирования, рецидива или смерти на 32% ниже в группе обинутузумаб**-содержащей иммунохимиотерапии, чем в группе ритуксимаб**-содержащей терапии. Трехлетняя
ВБП составила 81,5% в группе обинутузумаба** и 75,0% в группе ритуксимаба** (на момент медианы наблюдения 41,1 месяц.
3.3 Консолидация ремиссии ФЛ у пациентов старше 18 лет
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
3.4 Лечение рецидивов и рефрактерных форм ФЛ у пациентов старше 18 лет
• плеврит и/или асцит; симптомы сдавления органов и нарушения их функций, поражение печени, почек, костей;
• гистологически/иммуногистохимически подтвержденная трансформация ФЛ в ДВКЛ
#Леналидомид** применяли в дозе 20 мг/день с 1 по 21 день 28-дневного цикла (12 циклов), если клиренс креатинина составлял от 30 до <60 мл/мин, то доза #леналидомида** составляла 10 мг/день. Ритуксимаб** назначали в дозе 375 мг/м2 в дни 1, 8, 15, 22 первого цикла и в день 1 циклов 2-5.
В ходе исследования было продемонстрировано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) в группе пациентов, получавших схему R2. Продолжительность ВБП при лечении комбинацией R2 по сравнению с группой контроля составила 39,4 мес vs. 14,1 мес, соответственно (р = < 0,0001). ОЧО в группе R2 составила 78% против 53% в группе контроля (р = 0,001). Длительность ответа в группе R2 составила 36,6 мес, а в группе контроля – 21,7 мес (р = < 0,0015). Время до следующей противолимфомной терапии в группе R2 не было достигнуто. В группе контроля этот показатель достиг 32,3 мес (р= <0,0007).
обинутузумаб** в комбинации с бендамустином** и последующая поддерживающая терапия обинутузумабом** позволили более чем в 2 раза увеличить выживаемость без прогрессирования по сравнению с монотерапией бендамустином** что позволяет рекомендовать обинутузумаб** в комбинации с бендамустином** и последующей поддерживающей монотерапией пациентам с фолликулярной лимфомой, не ответившим на лечение
ритуксимабом** или на терапию по содержащим ритуксимаб** схемам, а также пациентам, у которых развилось прогрессирование заболевания во время или после такого лечения.
• в случае отсутствия применения иммунохимиотерапии в дебюте (наблюдательная тактика, монотерапия ритуксимабом**, лучевая терапия) рекомендуется использование режима R-CHOP
• в случае применения иммунохимиотерапии в дебюте заболевания рекомендуется терапия в соответствии с рекомендациями по лечению рецидивов/рефрактерных форм ДВКЛ с последующим проведением этапа ВДХТ с аутоТГСК при достижении полной ремиссии и/ или лучевой терапии на зоны исходного поражения (при достижении полной или частичной ремиссии)
3.5 Лечение педиатрической ФЛ
3.6 Оценка ответа на лечение
3.7 Сопутствующая и сопроводительная терапия
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий.
Приложение А1. Состав рабочей группы
1. Бабичева Лали Галимовна – к.м.н., доцент кафедры онкологии и паллиативной медицины, проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству ГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, член Российского общества онкогематологов
2. Тумян Гаяне Сергеевна – д.м.н., профессор, профессор кафедры онкологии и паллиативной медицины Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член правления Российского общества онкогематологов.
3. Османов Евгений Александрович – д.м.н., профессор, зав. отделом гематологии и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, профессор кафедры онкологии ФГАОУ ВО
Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России, член правления Российского общества онкогематологов.
4. Кравченко Сергей Кириллович – к.м.н., доцент, зав. отделением интенсивной высокодозной химиотерапии с круглосуточным и дневным стационаром ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Национального гематологического общества
5. Фалалеева Наталья Александровна – д.м.н., зав. отделением противоопухолевого лекарственного лечения МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, член Ассоциации онкологов России и Российской Ассоциации терапевтических радиационных онкологов.
6. Стефанов Дмитрий Николаевич – научный сотрудник, зав. научно-организационным отделом, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член Российского общества онкогематологов
7. Поддубная Ирина Владимировна – академик РАН, заслуженный деятель образования РФ, д.м.н., профессор, зав. кафедрой онкологии и паллиативной медицины, проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству ГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, председатель Российского общества онкогематологов.
8. Мякова Наталья Валерьевна – д.м.н., профессор, Заместитель главного врача по лечебной работе, зав. отделением онкогематологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член Национального общества детских гематологов и онкологов
9. Румянцев Александр Григорьевич – академии РАН, д.м.н., профессор, генеральный директор ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, президент Национального общества детских гематологов и онкологов
10. Масчан Алексей Александрович – член-корр. РАН, д.м.н., профессор, зам. генерального директора ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член правления Национального общества детских гематологов и онкологов П.Птушкин Вадим Вадимович – д.м.н., профессор, заместитель главного врача по гематологии ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина», главный внештатный специалист-гематолог Департамента здравоохранения города Москвы, член Национального гематологического общества и Российского общества онкогематологов.
12. Байков Вадим Валентинович – д.м.н., профессор кафедры патологической анатомии, заведующий лабораторией патоморфологии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, член президиума Российского общества патологоанатомов, член правления Российского общества онкогематологов.
13. Коврнгнна Алла Михайловна – д.б.н., профессор кафедры патологической анатомии, цитологии и молекулярной патологии Института повышения квалификации ФМБА РФ, заведующая патологоанатомическим отделением «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член президиума Российского общества патологоанатомов, член правления Российского общества онкогематологов.
14. Крнволапов Юрнй Александрович – д.м.н., профессор, зав. патологоанатомическим отделением клинической молекулярной морфологии клиники им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, член панели патологов Европейской сети исследования лимфом, член Европейской рабочей группы исследования костного мозга, член президиума Российского общества патологоанатомов
15. Коновалов Дмитрий Михайлович – к.м.н., зав. патологанатомическим отделением ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член президиума Российского общества патологоанатомов
16. Невольских Алексей Алексеевич – д.м.н., заместитель директора по лечебной работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
17. Иванов Сергей Анатольевич – профессор РАН, д.м.н., директор МРНЦ им. А.Ф. Цыба -филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
18. Хайлова Жанна Владимировна – кандидат медицинских наук, заместитель директора по организационно-методической работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
19. Геворкян Тигран Гагикович – заместитель директора НИИ КЭР ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина».
Конфликт интересов отсутствует.
Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендации
Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
3. Детские онкологи.
4. Специалисты лучевой диагностики.
5. Студенты медицинских вузов.
Методология сбора доказательств
Методы, использованные для сбора/ селекции доказательств:
• поиск в электронных базах данных.
Базы данных, использованных для сбора/селекции доказательств. Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Елубина поиска составляла 30 лет.
Методы, использованные для анализа доказательств:
• обзоры опубликованных мета-анализов;
• систематические обзоры с таблицами доказательств.
Методы, использованные для качества и силы доказательств:
• консенсус экспертов;
• оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. 4,5).
Методология валидизашш рекомендаций
Методы валидизации рекомендаций:
• внешняя экспертная оценка;
• внутренняя экспертная оценка.
Описание методики валидизации рекомендаций. Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.
Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных федеральных центров РФ и практическими врачами. Проект клинических рекомендаций был рассмотрен на совещаниях рабочей группы в 2017-2018 гг., на Форуме экспертов по вопросам диагностики и лечения злокачественных лимфопролиферативных заболеваний «Лимфорум», ежегодной Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», а также в рамках IV Конгресса гематологов России.