Общие сведения
Токсины, которые присутствуют в нашем организме, имеют различное происхождение. Одни поступают извне, другие образуются в ходе нормального метаболизма в организме. Основными экзогенными источниками являются воздух, которым дышит человек, потребляемая пища и вода, лекарственные препараты. По статистике более 75 000 синтетических химических веществ, среди которых — лекарственные препараты, канцерогенные вещества химической природы, пестициды и гербициды, выхлопные газы и прочее, воздействуют на организм современного человека, и все они проходят через систему детоксикации.
Продукты, которые образуются в результате пищеварения, энергетического обмена, регенерации тканей и превращений гормонов, побочные продукты жизнедеятельности микроорганизмов — составляют эндогенный пул токсинов. До 90 % веществ, образующихся внутри организма, требуют детоксикации. Это нейромедиаторы и гормоны, эйкозаноиды, жирные кислоты и ретиноиды.
В процессе филогенеза сформировалась система, которая отвечает за процесс преобразования и удаления потенциально вредных продуктов, тем самым, обеспечивая химическую резистентность и постоянство внутренней среды организма.
Система детоксикации — это слаженная работа нескольких систем сразу:
В процессе работы происходит обезвреживание токсических веществ экзогенного и эндогенного происхождения (ксенобиотиков). На процесс преобразования или биотрансформации веществ влияет не только тип токсикантов, но и индивидуальные особенности человека. Они включают возраст, пол, наличие сопутствующих заболеваний и дефицитных состояний, генетическую предрасположенность, диетические предпочтения, факторы окружающей среды (домашняя среда и профессиональные факторы), принимаемые лекарства.
Ферменты реакций биотрансформации встречаются во многих тканях тела, но сосредоточены в печени, являющейся основным детоксицирующим органом. Другие ткани включают почки, легкие, кишечник и кожа.
Обезвреживание и выведение ксенобиотиков в организме проходит в несколько стадий:
1 стадия — обезвреживание ксенобиотика и перевод его в форму, удобную для выведения из организма.
Для этого печень переводит ксенобиотики в водорастворимые соединения, обладающие меньшей молекулярной массой. Эти вещества легче, чем исходное вещество, выводятся из организма экскреторными органами.
Метаболизм в печени протекает в две фазы с участием ферментов:
Ферменты фазы I нейтрализуют химические вещества, преобразовывают в промежуточные соединения, которые затем обрабатываются ферментами Фазы II.
Ферментная система фазы I в основном состоит из супергенного семейства цитохрома P450 (CYP или CYP450). «P» обозначает пигмент и «450» — длина волны поглощения света. Фаза I представлена группой ферментов, представленной 50–100 ферментами цитохрома. Столь большое разнообразие обусловлено тем, что организм сталкивается с большим количеством токсинов. В дополнение к детоксикации, цитохромы принимают участие в процессах синтеза стероидов, холестерина и витамина D.
Фаза I добавляет или раскрывает реакционноспособную группу токсина, делая его более полярным, однако не полностью растворимым в воде. Образующиеся промежуточные токсины, могут быть химически активными (реактивные промежуточные метаболиты и/или активные формы кислорода) и, следовательно, более токсичными. Фаза I реакции состоит из окисления, восстановления, дегалогенирования и гидролиза. Во всех реакциях участвует кислород.
Активность цитохромных ферментов может отличаться из-за генетических полиморфизмов. С клинической точки зрения, различия могут иметь серьезные последствия при назначении фармацевтических препаратов, биологических и пищевых добавок.
Большинство токсинов должны пройти вторую фазу, чтобы их структура стала доступной для выведения вместе с мочой или желчью.
Фаза детоксикации II включает 6 видов реакций:
Все эти реакции требуют энергии АТФ и кофакторов для нормального протекания.
2 стадия — выведение токсина из организма через почки, печень, желудок, кишечник, легкие, потовые железы, сальные железы.
Активность ферментов, участвующих в детоксикации, либо индуцируется, либо ингибируется рядом факторов, которые включают генетику, диету, токсины окружающей среды, лекарства и состояние питания.
Некоторые вещества могут вызывать повышенную регуляцию ферментов фазы I без соответствующей повышенной активации ферментов фазы II. Если ферменты фазы I активируются или индуцируются без увеличения активности фазы II, результатом будет увеличение окислительного стресса из-за того, что промежуточные метаболиты могут быть более токсичными, чем исходное соединение, которое активировало ферменты фазы I. Примером этого являются полициклические углеводороды из сигаретного дыма, которые индуцируют CYP1A2. Другим примером является препарат фенобарбитал, который индуцирует CYP2B6.
Вещества, которые индуцируют фазу I:
Вещества, которые индуцируют фазу II (специфические питательные вещества для фазы II (индукторы и ингибиторы)):
Семейство Брассика (брокколи, обычная и брюссельская капуста) стимулируют фазу I и фазу II одновременно.
Ферментные системы Фазы I и Фазы II могут быть ингибированы несколькими механизмами, которые включают лекарства, продукты питания, дефицит питательных веществ и растительные препараты. Примером пищи, вызывающей угнетение детоксикации, является грейпфрут, который подавляет CYP3A4.
Вещества, которые ингибируют Фазу I:
Вещества, которые ингибируют Фазу II:
Процесс детоксикации чрезвычайно сложен. Взаимодействие между Фазой I и Фазой II, а также биохимическая уникальность человека является наиболее значимыми факторами при оценке способности к детоксикации. Оптимальное здоровье требует баланса между всеми фазами процесса, а также должной работы желудочно-кишечного тракта.
Рекомендуемые исследования
можно сдать на дому
* Взятие биоматериала оплачивается отдельно:
200 руб
Автономная некоммерческая организация «Профессиональная образовательная организация медицинского колледжа» Монада»
Детоксикация – удаление или нейтрализация токсичных веществ экзогенного и эндогенного происхождения, является важным механизмом поддержания химической резистентности, который представляет собой целый комплекс реакций, которые обеспечиваются функциональным взаимодействием нескольких систем, включающую в себя иммунную систему крови, монооксигеназную систему печени и выделительные системы экскреторных органов( ЖКТ, лёгкие, почки ,кожа). При проявлении признаков «загрязнения» организма, необходимо провести детоксикацию по методам, которые делят на две группы: естественные и искусственные. Но при очищении организма необходимо учитывать составляющие, без соблюдения которых мы не добьёмся желательных результатов. Если обратить внимание на сигналы подаваемые организмом в начальных стадиях зашлакованности, то можно предотвратить развитие многих заболеваний. Полезная пища, здоровый образ жизни – эталон правильной работы органов, систем и всего организма в целом.
1. А.Я. Кобзар «Фармакогнозія в медицині», 2007.-544c.
2. Крайдашенко О.В., Купновицкая И.Г, Клищ И.Н. «Фармакотерапия», 2013.-536 с
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Издание пятнадцатое. – М.: Новая волна, 2007. т. 1-2. – 1206 с.
4. Д.А. Харкевич « Фармакология», 2006. -736с.:ил.
О том, нужна ли организму помощь в детоксикации, учёные спорят между собой уже несколько лет. С одной стороны, он сам должен очищаться от всего лишнего. С другой стороны, в наш организм поступает столько шлаков и токсинов, что он сам не в состоянии с ними справиться.
Есть некоторые признаки того, что ваш организм нуждается в срочной чистке:
Запор приводит к налипанию шлаков вдоль ободочной стенки или в карманах толстой кишки.
Токсины замедляют обменные процессы и это приводит к увеличению массы тела.
Постоянное чувство усталости. Организм расщепляет пищу в пищеварительном тракте, чтобы получить питательные вещества, важные для производства энергии. Когда токсины собираются в ЖКТ, они замедляют переваривание пищи.
Проблемы с кожей. Кожа является вторичным органом организма, который отвечает за детоксикацию. Когда происходит перегрузка токсинов в кишечнике или печень не в состоянии очиститься от токсинов, кожа пытается помочь вывести токсины из организма. Эта детоксикация проявляется в виде сыпи и потливости.
Головные боли и мигрени. Пищевые токсины атакуют центральную нервную систему и поселяются там. Эти токсины раздражают ткани нашего мозга, в результате чего мозг становится чувствительным. Поэтому, когда в наш мозг подаются сигналы на некоторые раздражители, это приводит к сильной боли в тканях нашего мозга. Это то, что мы обычно описываем, как мигрень.
Перепады настроения. Токсины, поступающие в наш организм вместе с пищевыми продуктами и добавками, сильно влияют на ваше настроение. Искусственные добавки – ксеноэстрогены мешают вырабатываться естественному эстрогену в организме, имитируя его. Это становится причиной перепадов настроения.
Плохой запах изо рта. Углеводы поступающие в ЖКТ вместе с пищей, распадаются на излишний сахар, который способствует росту вредных бактерий. Эти бактерии выделяют токсины, которые откладываются в нашей пищеварительной системе и ротовой полости, вызывая тем самым неприятный запах.
Бессонница. Люди использующие моющие средства и освежители воздуха, содержащие свинец – в рабочих целях, могут страдать от бессонницы. Эти липофильные вещества быстро впитываются в кровь и достигают мозга, депонируются и приводят к нарушениям сна. Так как мозг выводит токсины из организма во время сна, бессонница препятствует выведению шлаков.
Однако перед этими болезненными и неприятными симптомами организм «подаёт сигналы загрязнения». Сигналы оповещают, о том, что он не справляется обрабатывать поступающие вредные вещества, продукты обмена, токсины, тяжёлые металлы.
Выделяют несколько стадий зашлакованости организма:
Первая стадия: шлаки накапливаются в крови, требуется больше сил, чтобы обезвредить токсины крови через печень и почки.
Вторая стадия: страдает серое вещество мозга, вызывая его расширение и сдавливая нервы, которые пронизывают мозг в результате – усталость с головной болью.
Третья стадия: аллергическая реакция – это естественная реакция организма, желающая спасти себя, и подающая тревожный сигнал – проверьте, что вы едите, как едите, и как освобождается ваш кишечник.
Четвёртая стадия: появляются кисты, полипы, камни, папилломы.
Пятая стадия: ожирение, ревматизм, блокировка соединительной ткани суставов и так далее.
Шестая стадия: сбои в работе нервной системы, что приводит к параличам.
Одним из самых важных из факторов всё-таки является неправильное соотношение потребления пищи и её расходом, а так же выделение продуктов распада через кожу, лёгкие, кишечник и почки.
Когда наш организм оказывается засорённым шлаками выше нормы, это может привести к тому, что промежуточная ткань, а именно соединительная ткань, кровь, лимфоидные органы и гладкая мускулатура, будут закрыты (заблокированы), что в последствии приведёт к плохой работе или даже полному прекращению функций специфических клеток.
Шлаки накапливаются в жировой и костных тканях, в слабоработающих мышцах или вообще атрофированных, в межклеточной жидкости. Любые продукты, употребляемые в избытке для нашего организма, могут стать вредными и превратиться в токсины.
Факты указывают на то, что люди постоянно подвергаются действию вредных токсинов. Наше тело можно смело назвать совершенным творением, в нём продуманно всё и даже процессы самоочистки, однако и такой «безукоризненный механизм» даёт сбои.
В настоящее время остро встал вопрос о детоксикации организма. Это процесс, который применяется для помощи организму в очищении от токсинов и шлаков.
Несколько лет назад в США распространилась система «очищения организма, омоложении, снижения веса в домашних условиях». Она получила яркое название «детокс» (или детоксикация). Вначале казалось, что вот она, отличная система для оздоровления организма, улучшения функций органов и систем. Однако для некоторых эта тактика очищения организма показала не самые ожидаемые результаты, а напротив, повлекла за собой предрасположенность к развитию многих заболеваний.
Что же всё-таки этот за процесс под названием «детоксикация»?
Детоксикация – обезвреживание токсичных веществ экзогенного и эндогенного происхождения, важнейший механизм поддержания химической резистентности, который представляет собой целый комплекс биохимических и биофизических реакций, которые обеспечиваются функциональным взаимодействием нескольких систем, включающих иммунную систему крови, монооксигеназную систему печени и выделительные системы экскреторных органов (ЖКТ, лёгкие, почки, кожа).
1. Правильный питьевой режим. Во время очистки организма следует отказаться от газированных напитков, алкоголя, крепкого чая. Пить нужно свежевыжатые соки из томатов, огурцов, моркови, сельдерея, а также зелёный чай без сахара.
2. Движение. Чтобы улучшить перистальтику кишечника, следует выполнять по утрам небольшую зарядку. Это также благотворно отразится на обменных процессах. Очиститься быстрее организму помогут и пешие прогулки на свежем воздухе, специально для которых рекомендуется приобрести удобную обувь.
3. Отдых. Нельзя доводить организм до истощения так, чтобы под конец дня не просто засыпать, а отключаться практически моментально. Ложиться спать желательно до 23.00. Отдыхать следует не меньше 8 часов. Утро полезно начинать с контрастного душа.
4. Питание. На весь период детоксикации из рациона следует вычеркнуть пищу с усилителями вкуса и ароматическими добавками, жирные, жареные, копчёные блюда, кондитерские изделия, соль, сахар. В салаты, супы и кефир нужно добавлять клетчатку, которую нужно потреблять по 1-2 ложки в день. Тем, кто страдает болезнями желудочно-кишечного тракта можно заменить сырые овощи тушеными, а фрукты есть в запечённом виде.
Соблюдая все правила очистки организма, через некоторый период времени получим ожидаемый исход детоксикации. А также, внимательное отношение к своему организму залог естественного процесса детоксикации. И тогда не придётся прибегать к принудительному очищению, а все органы будут работать на благо здорового тела и духа.
«Здоровье — это драгоценность, и притом единственная, ради которой стоит не только не жалеть времени, сил, трудов и всяких благ, но и жертвовать ради него частицей самой жизни, поскольку жизнь без него становится нестерпимой и унизительной» (М. Монтень).
Библиографическая ссылка
Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)
Система биотрансформации ксенобиотиков: гены детоксикации
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Xenobiotic biotransformation system: detoxification genes
Резюме. Устойчивость организма к неблагоприятным факторам внешней среды в значительной мере зависит от состояния ферментов системы детоксикации ксенобиотиков (чужеродных веществ). Процесс детоксикации представляет собой сложную схему взаимодействия различных ферментов с экзогенными веществами, в том числе и с токсическими соединениями, и включает три последовательные фазы. Ферменты первой фазы связывают ксенобиотики и эндобиотики с образованием промежуточных электрофильных токсичных метаболитов, которые под воздействием ферментов второй фазы превращаются в водорастворимые нетоксичные производные и выводятся в третью фазу из организма. Гены, контролирующие синтез этих ферментов, относятся к типичным представителям генов биотрансформации или детоксикации и характеризуются значительным популяционным полиморфизмом, что определяет различия в активности детоксикационных процессов. Ключевые слова: ксенобиотики, биотрансформация, гены, полиморфизм.
Медицинские новости. — 2020. — №11. — С. 12—16. Summary. The body’s resistance to adverse environmental factors largely depends on the xenobiotic detoxification system (foreign substances) enzymes state. The detoxification is a complex scheme of the interaction of various enzymes with exogenous substances, including toxic compounds, and includes three successive phases. Enzymes of the first phase bind xenobiotics and endobiotics wtth the formation of intermediate electrophilic toxic metabolites, which, under the influence of enzymes of the second phase, turn into water-soluble non-toxic derivatives and are excreted into the third phase from the body. Genes that control the synthesis of these enzymes are typical representatives of biotransformation or detoxification genes and are characterized by significant population polymorphism, which determines the differences in the activity of detoxification processes. Keywords: xenobiotics, biotransformation, genes, polymorphism. Meditsinskie novosti. – 2020. – N11. – P. 12-16.
Изучение мультифакторных заболеваний с 1930-х годов до XXI столетия позволило установить, что в их развитии играют роль как наследственные, так и средовые факторы. Известно, что возникновение мультифакторных заболеваний определяется мутациями или генетическими полиморфизмами не в одном, а в нескольких генах, которые реализуются при наличии соответствующих неблагоприятных средовых факторов. Тестирование аллельных маркеров и возможная фе-нотипическая корректировка их функций могут существенно уменьшить число лиц, у которых реально произойдет манифестация мультифакторного заболевания. Ведь в случае мультифакторной патологии наследуются функционально ослабленные аллели, неблагоприятное сочетание которых может определить повышенную чувствительность человека к действию различных повреждающих факторов окружающей среды и провоцировать развитие того или иного хронического заболевания.
В настоящее время наблюдается чрезмерное воздействие на организм человека различных аллергенов на фоне ухудшающихся экологических условий окружающей среды в результате постоянного взаимодействия в быту с разнообразными химическими веществами (продуктами бытовой химии, косметическими средствами, строительными материалами, употребление пищевых добавок, продуктов быстрого
I – фаза активации ксенобиотиков (называется также фазой функциона-
лизации или модификации) отвечает за комплекс биохимических реакций, в процессе которых ксенобиотики за счет освобождения активных групп (таких как ОН, NH2, SH) превращаются из липофильных в более гидрофильные соединения. Таким образом, в данную фазу осуществляется модификация молекулы токсиканта в более полярное и более гидрофильное соединение, чем исходное вещество, за счет присоединения новых или высвобождения имеющихся активных функциональных групп. В первой фазе биотрансформации принимают участие ферменты семейства цитохромов, а также некоторые оксидазы, редуктазы и дегидрогеназы.
III – фаза выведения – представляет собой процесс эвакуации из организма продуктов детоксикации через легкие, почки, кишечник.
Иногда выделяют еще нулевую фазу, которая отвечает за препятствие всасывания ксенобиотиков в кишечнике (гликопротеин Р).
Фазу I биотрансформации обеспечивают такие ферменты, как цитохромы Р-450, дигидропиримидиндегидрогеназа, бутирил-холинэстераза, параксоназа, алкогольде-гидрогеназа, альдегиддегидрогеназа и др.
Суперсемейство цитохромов P-450 (CYP-450) отвечает за микросомальное окисление и представляет собой группу ферментов, имеющих множество изо-форм (более 1000), которые не только осуществляют метаболизм лекарств, но и участвуют в синтезе стероидных гормонов, холестерина и других веществ. Наибольшее количество цитохромов обнаружено в гепатоцитах, а также в таких органах, как кишечник, почки, легкие, головной мозг сердце. Изоферменты
Алкогольдегидрогеназа является ключевым ферментом в катаболизме этанола и других спиртов, окисляя спирты до альдегидов. У взрослого человека ген ADH1B экспрессируется в печени. Существует определенная динамика уровня его экспрессии в зависимости от возраста. 1ен ADH1B (ADH2) локализован в локусе 4q22. Наиболее изученный полиморфизм – G141A. Показано, что аллель А связан с повышенной активностью фермента, что приводит к избыточному накоплению промежуточных продуктов метаболизма – альдегидов, обладающих выраженным токсическим эффектом. Индивидуумы с аллелем А гена ADH1B имеют повышенную чувствительность к этанолу и менее подвержены алкоголизму.
В клетках печени присутствуют также две альдегиддегидрогеназы: ALDH1 (цито-зольная) и ALDH2 (митохондриальная). 1ен ALDH2 локализован в локусе 12q24.2, его продукт играет ключевую роль в превращении токсичных альдегидов в соответствующие карбоновые кислоты, легко удаляемые из организма. ALDH2 играет важную роль в катаболизме алкоголя. Известно, что у представителей желтой расы алкогольная интоксикация обусловлена отсутствием ALDH2 почти у 50% населения. Полиморфизм в гене ALDH2 приводит к замене Glu в 487 положении белка (А10Н2*1-аллепь) на Lys ^Н2*2-аллель). ALDH2*2-аллель кодирует фермент со сниженной активно-
стью. У гетерозигот активность фермента снижена в 10 раз. Фермент ALDH2 вовлечен в патогенез различных раков, связанных с чрезмерным потреблением алкоголя: гепатоцеллюлярная карцинома, рак пищевода, глотки и ротовой полости. Интенсивный прием алкоголя у лиц с неблагоприятными аллельными вариантами генов ADH1B и ALDH2 может привести к быстрому развитию печеночных осложнений: алкогольной болезни и циррозу печени.
В процессе фазы II происходит глюкоронирование (УДФ-глюкоронилтрансферазы), ацети-лирование ^-ацетилтрансферазы),
5-метилирование (тиопуринметилстранс-фераза), сульфатирование (сульфо-трансферазы), водная конъюгация (эпоксидгидролазы), конъюгация с глу-татионом (глутатионтрансферазы). За выведение ксенобиотиков отвечают гликопротеин Р белки-транспортеры органических анионов и катионов.
Тиопуринметилтрансфераза (ТПМТ) – фермент, катализирующий реакцию 8-метилирования, – основной путь метаболизма таких сильных цитоста-тиков, как 6-меркаптопурин, азатиоприн и
6-тиогуанин. Эти вещества используются в терапии онкологических заболеваний, таких как лейкозы, лимфомы, саркомы. Их также применяют для подавления иммунной реакции при трансплантации органов. 1ен ТРМТ локализован в локусе 6р22.3 и экспрессируется в печени, почках, эритроцитах, лейкоцитах, кишечнике и в ряде других тканей. Максимальное содержание белка наблюдается в печени и почках. Идентификация точечных мутаций в гене ТРМТ у пациентов с низкой активностью фермента ТПМТ позволила предположить,
№11 • 2020
что именно они ассоциированы с потерей активности белка и, соответственно, приводят к нарушению метаболизма ксенобиотиков в организме этих пациентов.
Глутатионтрансферазы обеспечивают конъюгацию SH группы глютамата с органическими электрофильными ксенобиотиками, в том числе и многочисленными повреждающими веществами, широко представленными в атмосфере индустриально загрязненных городов. Продукты, образующиеся вследствие реакции с глутатион^-трансферазами, имеют повышенную растворимость в воде и быстрее выводятся из организма. Глута-тион-опосредованная детоксикация играет ключевую роль в обеспечении резистентности клеток к перекисному окислению жиров, алкилированию белков, свободным радикалам и в предотвращении поломок ДНК. Глутатион-8-трансферазы также играют важную роль в транспорте билирубинов, гормонов, в биосинтезе простагландинов.
Важной особенностью системы биотрансформации является синхронность работы всех фаз и их взаимозависимость.
Ген CCL13 (C-C motif chemokine ligand 13) – один из генов цитокинов,
Ген ЕРНХ1 локализован на хромосоме 1, в локусе lq42.1. Наличие индивидуальных различий в активности этого фермента определяется существованием генетического полиморфизма гена ЕРНХ1, который обусловлен одно-нуклеотидными заменами в 3 экзоне (мутация Т337 ^M^His), генотип S/S) и в 4 экзоне (мутация А415С (Hisl39Arg), генотип F/F). Данные полиморфные варианты четко коррелируют с уровнем ферментативной активности гена ЕРНХ1. Полиморфизм ^M^His) характеризуется снижением активности фермента у гомозигот (генотип S/S) на 50% и на 25% – у гетерозигот, генотип S/N). Низкая активность фермента также наблюдается у гомозигот или гетерозигот His113 в комбинации с гомозиготами His139. Промежуточную активность фермент имеют гомозиготы Туг113 и His139 или гетерозиготы Туг113 и His139. У гомозигот Arg139 и гетерозигот Arg139 в комбинации с гомозиготам Туг113 наблюдается высокая активность фермента. Показано, что «медленный» аллель гена ЕРНХ1 встречается примерно у 6% европейцев
Глутатион относится к водорастворимым антиоксидантам, присутствует в высоких концентрациях в каждой в каждой клетке, а также в сыворотке крови. Высокое содержание глутатиона определяется в слизи, покрывающей эпителий легких, которая является первой линией защиты дыхательных путей от экзогенных токсинов вдыхаемого воздуха. Глутатион-опосре-дованная детоксикация играет ключевую роль в обеспечении устойчивости клеток к перекисному окислению липидов, свободным радикалам, алкилированию белков. Ферменты GST широко представлены во всех органах и тканях, особенно высоко их содержание в печени, плаценте, легких, мозге, почках, кишечнике.
Центральное место в семействе GST занимают гены GSTT1, GSTM1 и
Ген GSTT1 относится к генам суперсемейства глутатионтрансфераз класса 0, локализован в локусе 22q11.2 вместе с геном GSTТ2, идентичным на 55% гену GSTT1. Так же, как ген GSTM1, GSTT1 участвует в глутатион-опосредованной детоксикации продуктов перекисного окисления липидов, свободных радикалов, алкилирования белков. Мутантные аллели гена GSTM1 характеризуются наличием протяженных делеций, следствием этого является полное отсутствие соответствующих ферментов, данное состояние называется «нулевыми аллелями». У таких индивидов зарегистрирована повышенная
Третий ген этого семейства -GSTP1 – один из генов суперсемейства глутатионтрансфераз класса ñ, кодирует плацентарную глутатион-S-трансферазу P1, локализован в локусе 11 q13, кодирует белок, участвующий в глутатион-опосредованном связывании гидрофобных и электрофильных соединений. Белковый продукт гена GSTP1 относится к наиболее важным изоформам глутатионтрансфераз репродуктивного тракта и плаценты, играет важную роль в детоксикации пестицидов и в процессах канцерогенеза, а также является особо привлекательным геном-кандидатом бронхиальной астмы и атопии.
У лиц европеоидной расы описано два вида функционального полиморфизма GSTP1: Ile105Val и Ala114Val. Трансцизия G431T в 6 экзоне гена GSTP1 ведет к замене изолейцина на валин в 105 положении. При этом в 7 раз повышается активность фермента к ароматическим соединениям, но в 3 раза снижаются детоксикационные свойства по отношению к бензопирену, отмечается нарушение детоксикации метаболитов, образующихся в I фазе де-токсикации. Показано, что гомозиготность по аллелю 105 Val является протективным фактором в отношении атопии.
Таким образом, при потере каталитической активности – нулевом генотипе – возрастает чувствительность к ксенобиотикам, что проявляется возникновением или
Ферменты GST выполняют и ряд других важных функций: изомеризуют стероиды и простагландины, участвуют в биосинтезе и метаболизме лейкотриена С4, являются транспортными белками стероидных гормонов. Нарушение этих функций при «нулевых» и функционально ослабленных вариантах генов семейства GST имеет большое значение в этиологии и патогенезе мультифакторных заболеваний.
Важную роль в детоксикации ксенобиотиков играют ферменты, обеспечивающие всасывание. Распределение и выведение из организма чужеродных веществ из кишечника обеспечивают транспортер 1 олигопептидов (РЕРТ1) и полипептид В, транспортирующий органические анионы (ОАТР-В); захват лекарств, циркулирующих в крови, происходит при участии полипептидов А, В, С (ОАТР-А, ОАТР-В, ОАТР-С) и транспортерами органических анионов 1, 2, 3 (ОАТ1, QAT2 ОАТ3); за выброс лекар-
Наибольший интерес для детокси-кации представляет полиморфизм гена MDR1, кодирующий гликопротеин Р. Этот фермент локализован в цитоплазмати-ческих мембранах и контролирует АТФ-зависимый выброс различных ксенобиотиков из клетки. Ген MDR1 локализован в локусе 7q21.1, экспрессируется во многих органах, включая печень, почки, кишечник. Его экспрессия в 2,5 раза выше у мужчин, чем у женщин. Субстратами гликопротеина Р являются сердечные гликозиды, блокаторы медленных кальциевых каналов, статины, макролиды, цитостатики, противовирусные препараты и др. Наиболее значимым полиморфным маркером гена МОR1 является замена цитозина на тимин в 26 экзоне (С3435Т). У гомозигот по Т-аллелю функции белка MRD1 нарушены, что может быть причиной тяжелой интоксикации.
Последние годы ознаменованы большим прогрессом наших знаний в области генетической природы мультифакторных заболеваний. Стало очевидным, что в эти заболевания вовлечено множество генов, относящихся к разным сетям организма. Анализ имеющихся данных свидетельствует о несомненном участии в патогенетических механизмах заболеваний генов систем цитокинов, детоксикации и оксидативного стресса.
Решающее значение для идентификации генов-кандидатов имеет общегеномный скрининг генных ассоциаций с использованием секвенирования и чиповой технологии высокого разрешения, успехи биоинформатики в изучении генных сетей.
Изучение индивидуальных особенностей уровней экспрессии некоторых генов биотрансформации ксенобиотиков может служить маркером чувствительности клеток к лекарственным средствам для местного лечения, так как уровень экспрессии гена дает представление о возможном количестве белкового продукта данного гена, который принимает участие в метаболизме лекарственных средств в клетках.
Выявление слабых звеньев в метаболических путях, контролируемых генами-кандидатами с учетом провоцирующих факторов внешней среды, позволит решить сложную задачу по расшифровке генетического и эпигенетического компонентов мультифакторных заболеваний, приблизит нас к пониманию механизмов взаимодействия полигенных систем на уровне целого организма и их реакций
на повреждающие или провоцирующие факторы внешней среды.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Баранов В.С. Геном человека и гены «предрасположенности»: Введение в предиктивную медицину / В.С. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващен-ко, М.В. Авсеев. – СПб, 2000. – 263 с.
2. Баранова Е.В. ДНК: знакомство с собой, или как продлить молодость. – М., 2006. – 222 с.
3. Бочков Н.П. Клиническая генетика. – М., 2001. – 1447 с.
4. Викторова Т.В., Корытина Г.Ф., Янбаева Д.Г. // Мед. генетика. – 2003. – Т.2, №2. – С.50-59.
7. Геномика – медицине / В.И. Иванов, Л.Л. Киселев. – М., 2005. – 392 с.
8. Гинтер Е.К. Медицинская генетика. – М., 2003. – 447 с.
9. Демидчик Ю.Е., Костюк С.А., Третьяк И.Ю. Механизмы клеточной химиорезистентности при раке молочной железы. – Минск, 2016. – 152 с.
10. Иллариошкин С.Н., Клюшеиков С.А., Сломинский П.А. // Мед. генетика. – 2006. – Т.5, №2. – С.40-48.
12. Костюк С.А. // Мед. новости. – 2016. – №7. – С.2-7.
13. Костюк С.А. // Мед. новости. – 2016. – №4. -С.11-14.
19. Костюк С.А., Третьяк И.Ю., Демидчик Ю.Е. // Весц Нацыянальнай академй навук Беларуа Се-рыя медыцынских навук. – 2013. – №1. – С.78-90.
14. Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика / Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В. – М., 2007. – 248 с.
15. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. -М., 2004. – 144 с.
16. Кулинский В.И. // Соровский образовательный журнал. – 1999. – №1. – С.8-12.
17. Пальцев М.А. Введение в молекулярную медицину. – М., 2004. – 499 с.
18. Пузырев В.П. Молекулярные основы распространенных мультифакторных заболеваний / Пу-зырев В.П, Степанов В.А., Фрейдин М.Б. // Геномика – медицине. – М., 2005. – С.100-150.
20. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенети-ке. – М., 2004. – 303 с.
21. Сингер М. Гены и геномы / Сингер М., Берг Т.П. – М., 1998. – 373 с.
22. Сычев Д.А. Клиническая фармакогенетика / Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. – М., 2007. – 245 с.
23. Фогель Ф. Генетика человека / Фогель Ф., Мо-тульский А.Т. – М., 1989. – 306 с.
29. Baranova H., Ganis M., Ivaschenko T. // Mol. Hum. Reprod. – 1999. – Vol.5, N7. – P.208-214. 28. Brash-Andersen Ch., et al. // Hum. Mytant. -2004. – Vol.24, N3. – P.208-214.
24. Fryer A.A., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. – Vol.161. – P.1437-1442.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
26. Gra O.A., Glotov A.S., Nikitin E.A. // Am. J. Hematol. – 2008. – Vol.83, N4. – P.279-287.
27. Wong N.A., et al. // Toxicol. Lett. – 2000. -Vol.115, N1. – P.17-22.
25. Zusterzeel P.L., Nelen W.L., Roelofs H.M., et al. // Mol. Hum. Reprod. – 2000. – Vol.6, N5. – P.474-478.
Поступила 29.06.2020 г.
Существенное значение в возникновении инфекционного процесса, его развитии и исходе заболевания имеют также свойства и состояние зараженного организма, которые зависят от условий жизни, материальной обеспеченности, характера и условий труда, быта, питания человека и других факторов.
Повышение материального благосостояния трудящихся, охрана здоровья в нашей стране заметно снизили количество инфекционных заболеваний, а некоторые из них полностью ликвидированы. Тем не менее, борьба с заболеваниями микробной природы не теряет своей актуальности и сегодня.
Патогенные микробы, проникнув в организм человека или животного и найдя в нем благоприятные условия для развития (пищу, воду, минеральные вещества, благоприятную температуру и т. п.), тем не менее, не всегда вызывают заболевание. Известно, что в ряде случаев человек или животное может быть носителем живущих и размножающихся в нем болезнетворных микробов, не причиняющих ему вреда. Например, туберкулезные палочки обнаруживаются в легких не только у больных, но и у большинства здоровых людей. Это говорит о том, что не всегда попадание возбудителя в организм приводит к возникновению заболевания. Для того чтобы возник инфекционный процесс, помимо всего перечисленного, необходимо, чтобы возбудитель попал в восприимчивый организм. Непременным условием возникновения инфекционного процесса является не только внедрение и размножение микроба, но и определенная чувствительность организма, а также способность возбудителя болезни преодолевать защитные приспособления макроорганизма.
Установлено, что разные люди, виды животных и даже отдельные представители одного и трго же вида в неодинаковой мере подвержены воздействию патогенных микробов, т. е. они обладают различной степенью сопротивляемости инфекции (люди, живущие на севере, легче заболевают различными видами лихорадки, южане — туберкулезом и т. д.).
Известно также, что люди и животные, однажды переболевшие холерой, оспой и т. п., как правило, вторично не заболевают, а если это и происходит — то болезнь протекает в легкой форме.
Такое состояние устойчивости или невосприимчивости организма к действию патогенных микробов или же ядов носит название иммунитета.
Организм каждого живого существа обладает целым рядом защитных приспособлений для борьбы с микробами и их токсинами. Такими защитными свойствами обладает кожа. Являясь физической преградой на пути микроорганизмов, она одновременно обладает бактерицидным свойствам в отношении возбудителей желудочно-кишечных и других заболеваний. Бактерицидное действие кожи зависит от ее чистоты. На загрязненной коже микробы сохраняются дольше, чем на чистой.
Проникновению микробов в организме препятствуют слизистые оболочки рта, носа, дыхательных путей, кишечника; они также обладают бактерицидными свойствами — выделяют особые вещества, убивающие микробов. Обильное отделение слизи ведет к механическому удалению микробов. Желудочный сок, имеющий резко кислую реакцию, губительно действует на многие микроорганизмы. Нормальная микрофлора кишечника или обогащенная молочнокислыми бактериями угнетает попадающих в организм болезнетворных микробов.
Бактерицидными свойствами обладают слюна, слезы, сыворотка крови в связи с содержанием в них бактерицидных веществ, одним из которых является лизоцим.
Однако во многих случаях эти защитные приспособления оказываются нарушенными (царапины на коже) или недостаточными (пониженная секреция слизистых покровов, низкая кислотность желудочного сока), что позволяет возбудителю проникнуть в организм и прижиться в нем.
В ответ на внедрение возбудителя макроорганизм мобилизует особые, мощные средства борьбы с ним. Одним из таких средств являются белые кровяные шарики (лейкоциты) и другие клетки организма. Они захватывают и уничтожают микробов, проникших в организм. Основоположник учения о защитной роли клеток организма, русский ученый И. И. Мечников назвал их фагоцитами, т. е. пожирателями клеток бактерий.
Явление фагоцитоза существует и в нормальном организме, но оно усиливается при возникновении инфекции, особенно в отношении того вида микробов, который вызывает заболевание.
Защитными свойствами обладают также жидкие части крови — сыворотка и лимфа. Они содержат вещества, вызывающие гибель микробов и обезвреживание их ядов. Эти вещества получили название антител. Вырабатываются антитела в различных тканях организма — костном мозге, селезенке, лимфатических узлах и других органах и тканях, богатых ретикулярной соединительной тканью. Действие антител строго специфично, т. е. направлено на тот микроорганизм или яд, который вызвал заболевание. Факторы, вызвавшие образование антител, носят название антигенов.
В зависимости от происхождения различают иммунитет врожденный (естественный) и приобретенный.
Врожденный иммунитет обусловливается биологическими особенностями организма, т. е. является видовым признаком организма. Так, человек обладает врожденным иммунитетом к чуме свиней, собак, поэтому такие заболевания для людей опасности не представляют.
Приобретенный иммунитет возникает в результате перенесенного инфекционного заболевания (естественный) или введения в организм вакцин или сыворотки (искусственный).
Вакцины представляют собой убитых или ослабленных возбудителей инфекционных заболеваний или их обезвреженные токсины. В результате борьбы с вакциной организм мобилизует собственные защитные средства, проходит определенную тренировку в борьбе с активными возбудителями болезни. Чаще всего вакцины применяют для профилактики заболеваний. Приобретенный иммунитет является активным, т. е. возникшим в результате активной борьбы организма с возбудителем болезни.
Введение противооспенной вакцины с профилактической целью практиковал английский врач Э. Дженнер еще в 1796 г. Заражая людей так называемой «коровьей оспой», ему удавалось уберечь их от заболевания натуральной оспой (термин вакцина происходит от латинского слова «vacca»—«корова»).
В дальнейшем Л. Пастер разработал методы предохранения человека от многих заразных заболеваний путем вакцинации. Он установил способы ослабления вирулентности микроорганизмов нагревом, воздействием формалина, вводил микробы с Ослабленной вирулентностью в организм человека, что делало его невосприимчивым к данному заболеванию. Возможность защиты организма от инфекций ослабленными, живыми болезнетворными микробами, т. е. вакцинами, открыла большие перспективы перед медициной в профилактике заразных заболеваний. Л. Пастер получил вакцины против сибирской язвы, бешенства и других болезней.
Лечебные сыворотки представляют собой жидкую часть крови животных, перенесших инфекционное заболевание в результате искусственного заражения.
Сыворотки вводят чаще в лечебных целях, обычно под кожу. Иммунитет, возникающий при их применении, наступает быстро — в течение нескольких часов. Называют его пассивным, так как он обусловливается содержащимися в сыворотках защитными веществами (антителами), вводимыми в организм в готовом виде. Приобретенный пассивный иммунитет обычно носит кратковременный характер, тем не менее, практическое значение лечебных сывороток очень велико. Они чаще применяются в экстренных случаях для лечения уже проявившегося заболевания (ботулизм, дифтерия и др.). Противостолбнячную сыворотку применяют часто и в профилактических целях.
Все виды приобретенного иммунитета отличаются строгой специфичностью, т. е. организм становится невосприимчивым только к определенному инфекционному заболеванию.
Детоксикация (лат. — устранение, прекращение + др.-греч. — яд) — процесс разрушения и обезвреживания различных токсических веществ химическими, физическими или биологическими методами.
Детоксикация (мед.) — естественное и искусственное удаление токсинов из организма.
Детоксикационная терапия может быть:
Искусственное удаление токсинов из организма может рассматриваться как временная замена или стимуляция одной из страдающих в каждом конкретном случае естественной системы детоксикации:
Детоксикация при зависимости от психоактивных веществ
Детоксикация с помощью лекарств составляется в зависимости от места лечения. Программа большинства из них включает консультирование и терапию во время детоксикации, чтобы помочь зависимому человеку справиться с последствиями отмены.
ММА имени И.М. Сеченова
древних медицинских трактатах содержатся сведения не только о лекарствах, но и о ядовитых средствах, которые нередко использовались в преступных целях. «Госпожой ядов» считалась богиня Гула. Уже в древнеегипетской фармакопее перечислены многие растительные лекарства–яды: белена, стрихнин, опий, конопля, а также полынь, ромашка, морской лук. Как яд была известна и синильная кислота, которую отгоняли из косточек плодов, например, персиков. Известно «наказание персиком», которому, по–видимому, подвергались лица, обвиняемые в разглашении культовых секретов жрецов.
Ядовитые растения издавна применялись в религиозных и магических мистериях. О ядовитом зелье, которое выпивали подданные, хороня своих царей, можно только строить догадки. Наверное, свойство этого яда не было связано с возбуждением нервной системы, скорее всего, он погружал людей в сон, переходящий в забытье и смерть. Мак? Вполне возможно. О необычных свойствах мака люди знали очень давно: в первобытных свайных поселениях эпохи неолита на заболоченных местах в районе Цюрихского озера найдены лепешки, изготовленные из мака, применявшиеся, очевидно, для утоления болей.
Китайцы приписывают знание ядов мифическому императору Шен–Нунгу, прожившему 140 лет и считавшемуся одним из богов аптекарей и земледельцев, который знал 70 растительных ядов и противоядий. В Китае императоры умирали, выпив настойку придворных химиков, хотя предполагалось, что эти напитки приносят вечную жизнь, а не смерть. Для их приготовления использовались ядовитые змеи и насекомые.
Однако уже в древности большое значение придавалось нравственным обязанностям врача перед больным, что нашло отражение в «Клятве Гиппократа». Хотя продажа ядовитых растений не была запрещена законом, примечательно, что «Клятва Гиппократа» содержит следующие слова: «Я не дам никому просимого у меня смертельного средства и не покажу пути для подобных замыслов».
В области фармакологии и токсикологии греки накопили обширные сведения. Одним из первых ботаников древности был Феофаст, живший в Афинах. В сочинении «Исследования о растениях» в девяти книгах последняя из книг посвящена лекарственным и ядовитым растениям, их происхождению, сбору и способам приготовления. Эллины имели «государственный яд», названный ими цикута, который приобрел горькую славу, будучи причиной смерти многих прославленных мужей в Греции.
Постепенно наука о свойствах растительных ядов делается привилегией царей и получает развитие при наиболее могущественных дворах древнего мира. В этом отношении особенно широкую известность приобрели правители Пергамского и Понтийского царств. Последний пергамский царь Аттал III царствовал всего 5 лет и оставил после себя недобрую память. Большой знаток растительного мира, царь сам сажал и выхаживал в дворцовых садах лекарственные и ядовитые растения, изучал свойства их соков, плодов, знал время сбора. Он выращивал белену, чемерицу, цикуту, наперстянку и другие растения, содержащие ядовитые алкалоиды. Существует предание, что, составляя ядовитые коктейли, он проверял их действие не только на врагах, но и на друзьях.
Понтийский царь Митридат VI Эвпатор составлял из растений не только ядовитые смеси, но и противоядия. Свойства своих ядов Митридат обычно проверял на преступниках, приговоренных к смерти. Для того чтобы сделать себя неуязвимым к действию ядов, Митридат систематически принимал их маленькими дозами и тем самым как бы «привыкал» к действию отравы.
Когда в Древним Риме в период гражданских войн порок и распутство достигли небывалого размаха, а самоубийство вошло в обычай, то в случае уважительной причины от властей можно было получить отвар болиголова или аконита. Римляне считали добровольную смерть доблестью, и вскоре отравления приобрели массовый характер. Не случайно же в то время появился и обычай чокаться, чтобы вино выплескивалось из одного кубка в другой. С какой целью это делалось? Для того, чтобы показать, что в вине нет яда.
Любовные снадобья, в состав которых входили и ядовитые средства, широко использовались в Восточном Риме (Константинополе). Один из первых его императоров Валент опубликовал закон, согласно которому лиц, заподозренных в отравлении, казнили. В правление Юстиниана I, когда было приведено в систему все римское законодательство, изготовляющих любовные напитки, а также владеющих тайной колдовства, отравителей наказывали особенно жестоко – смертью на кресте, сжигали или бросали в клетку с дикими животными. Наказывали также и врачей, если выяснялось, что лечение было связано с преступлением.
Древние врачи, однако, были убеждены, что если природа создала яд, то имеется и противоядие, нужно только суметь его найти, а это дело нелегкое. Среди дошедших до нас источников сохранились отрывки из двух написанных в стихах произведений греческого поэта и врача, жившего во II веке до н.э., Никандра из Колофона. Автор делит все яды на две группы – действующие медленно и быстро; описывает ядовитые свойства опия, аконита, белены, тисового дерева и др. В качестве противоядия он рекомендует нагретое молоко, теплую воду, мальву или настой львиного семени, чтобы вызвать рвоту и избежать всасывания яда.
Клавдий Гален в своем сочинении «Антидоты» разделил ядовитые вещества на охлаждающие, согревающие и вызывающие гниение. Его тезис гласит: «Чтобы лечить болезни, необходимо использовать противоположное противоположным».
Прошли столетия, но мало что изменилось в принципах лечения отравлений. Основные средства – это рвотные и слабительные. Повторные приемы рвотных средств чередуются с приемом молока и жирных супов, ибо предполагается, что жиры нейтрализуют действие яда и не дают ему всосаться.
В начале XIX столетия появились противоядия, не потерявшие частично своего значения и поныне. Самые простые антидоты соединяются с ядами, давая нерастворимую форму, что уменьшает всасывание яда в кровь из желудочно–кишечного тракта.
В 1945 г. в Англии в лаборатории Питерса был синтезирован 2,3–димеркаптопропанол, получивший название британского антилюизита. Люизит входит в группу так называемых тиоловых ядов, токсическое действие которых зависит от их ингибирующего действия на сульфгидрильные группы белков и аминокислот. Защитное действие антидота объясняется тем, что его сульфгидрильные группы конкурируют с биологическими и вместо комплекса «яд – рецептор» образуется комплекс «яд – антидот», который постепенно выводится из организма через почки и желудочно–кишечный тракт.
В нашей стране создана мощная токсикологическая служба. В результате бурного развития химической промышленности, обилия препаратов бытовой химии, лекарственных и сильнодействующих средств, распространения наркомании, наличия в продаже недоброкачественных алкогольных напитков и некоторых продуктов питания количество отравлений среди россиян, к сожалению, из года в год увеличивается. Но тот, кто вовремя обратится к врачу–токсикологу, может быть уверен: благодаря широкому ассортименту антидотов ему будет оказана эффективная помощь.